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发布日期：2025-04-26 00:54 点击次数：104

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正文启动前，先浅显价绍2个专科名词：
GWAS：全基因组关联分析策动（Genome-wide association studies），是对多个个体在全基因组范围的遗传变异多态性进行检测，赢得基因型，进而将基因型与可不雅测的性状，即表型，进行群体水平的统计学分析，根据统计量或显耀性 p 值筛选出最有可能影响该性状的遗传变异，挖掘与性状变异相关的基因。
MR：孟德尔就怕化（Mendelian randomization），一种频年来主要应用于流行病学病因推断上的一种数据分析时势，施行上即是评估透露（exposure）和结局（outcome）之间是否存在反向因果关系，也即结局是否能导致透露的发生。
一
爆发力
布景先容
静脉血栓栓塞症（VTE）是一种包括深静脉血栓酿成（DVT）和肺栓塞（PE）在内的疾病，是全宇宙心血管疾病耗费的第三大原因，仅次于心肌梗死和中风。双生子策动揣测VTE的遗传力约为50%，标明很大一部分VTE风险是由遗传驱动的。F5、F2、PROC、PROS和SERPINC1等基因突变可导致遗传性血栓酿成。大鸿沟全基因组关联策动（GWAS）发现了多个风险位点。最大的GWAS包括26066例病例和624053例对照，详情了22个风险位点，共产生33个已知VTE位点。尽管在畴昔的20年里，静脉血栓栓塞的驻防、会诊妥协决取得了遑急进展，但静脉血栓栓塞的发病率和静脉血栓栓塞相关的耗费率在畴昔的10年里并莫得下落。因此，需要更好的计谋来识别高危东说念主群。在本项策动中，作家对6个队伍进行了GWAS集合分析，包括81190例病例和1419671例健康对照，最初检测了VTE的新风险位点，然后设立了VTE的多基因风险评分（PRS），并考证了PRS在识别高危个体方面的临床后果。
二
数据来源
皇冠分红火狐体育全站APP6个队伍：①哥本哈根病院心血管疾病生物样本库（CHB-CVDC）和丹麦献血者策动队伍（DBDS），简称CHB-CVDC/DBDS；②deCODE；③Intermountain Healthcare队伍；④英国生物样本库（UKB）；⑤FinnGen队伍；⑥百万退伍军东说念主筹画（MVP）。算计纳入81190例VTE样本和1419671名欧州血缘的健康对照样本。
三
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放胆分析
皇冠官方1.全基因组关联放胆作家进行了GWAS集合分析，共纳入81190例VTE样本和1419671例欧洲血缘的对照样本，详情了93个相宜传统全基因组意旨的风险位点（P<5×10−8），其中62个被合计是新风险位点（即与先前报说念的VTE位点不重复）（图1a、表1）。62个位点更是卓绝了更严格的显耀性阈值（P<1 × 10-9），其中33个以前未报说念。大多半风险等位基因具有铁心的效应量（中位数比值比（OR）=1.05（四分位数范围（IQR）= 0.03）；5个先导变异的OR > 1.3，包括SERPINC1（rs2227624）和P2RX3（rs185432795）的新变异。基因组彭胀统统（λGC）为1.32，连锁不屈衡分数追溯（LDSC）截距为1.05。这标明大多半的彭胀是由于VTE的多基因性引起的。作家访谒了潜在表型DVT和PE的效应臆测之间的相关性，发现整个变异的效应臆测都具有主见一致性。为了给先前报说念的VTE变异提供非凡的笔据救济，作家界说了一个不重复的样本（即莫得UKB和MVP），其中包括48538例病例和825617例对照。在迄今为止最大的VTE GWAS报说念的36个新变异中，有21个在本策动中达到了全基因组意旨，14个具知口头上的意旨（P< 0.05），1个不存在相关性（rs563259534，P = 0.163）。
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图1 效应大小散布和多效性关联（a）.VTE风险等位基因与频率之间的关系。对≥1.3的变异进行注目，灰色代表已知风险位点，红色代表新风险位点（由于SERPINC1和P2RX3位点具有相同的风险等位基因频率和效应，用兼并个点暗示。（b）.93个VTE风险位点先导变异的DVT（x轴）和PE（y轴）效应图。数据来源于deCODE、UKB、FinnGen和CHB-CVDC/DBDS生物样本库。（c）.93个VTE风险位点的先导变异与24个遴选的血液性状之间的相关性热图。对24个性状和93个先导变异进行Bonferroni校正后，显耀性相反数据用星号（*）标。2.候选基因的优先级化尽管GWAS的发现将性状与基因组区域辩论起来，但将它们与特定的基因辩论起来就不那么浅显了。作家使用4种不同的身手对每个风险位点1 Mb内的基因进行优先排序：①一种基于相同性基因的身手（PoPS）；②哄骗GTEx v8（全血、肺、肝、胫动脉和脾脏）和deCODE（全血）两个数据集的抒发数目性状基因座（eQTL）数据，探究对基因抒发的影响；③哄骗deCODE数据库的卵白质数目性状位点分析（pQTL）数据，探究对血浆卵白水平的影响；④编码变异的轻薄。通过PoPS身手，作家对115个具有PoPS z>1的基因进行了优先级排序；使用eQTL数据，在41个位点上发现了共定位的笔据（后视概率> 0.75）；使用pQTL数据，发现了15个基因具有显耀的顺式关联；终末，通过策动先导单核苷酸多态性（SNPs）和高连锁不屈衡（LD）（r 2 > 0.8）的揣测放胆，详情了20个错义变异，包括8个是先导变异（F5、SERPINC1、TRIM58、CPS1、SERPINA1、ABCA6、NPC1和GP6）；通过整合这些笔据，作家详情了26个候选基因，这些候选基因都至少有两组笔据救济（图2）。好多被优先排序的基因都是训练的VTE基因（举例，F5、F2、PROC和PROS1）。作家从基因优先级分析中发现了两个凸起的基因位点。一个是rs56324901，位于木糖苷木糖基转机酶 1（XXYLT1）卑劣756个碱基对，是多个组织（全血、胫骨动脉、肺和脾）中XXYLT1的显耀eQTL，且该等位基因与XXYLT1的cis-pQTL（rs3796159，r2=0.90）密切相关。XXYLT1编码糖基转机酶，该酶庄重蔓延凝血因子VII和IX上的o-链聚糖。另一个位点是MAP1A卑劣224 kb的rs139974673，是PoPS身手中得分最高的基因之一。此外，作家在MAP1A中轻薄了一个错义变异（rs55707100，p.Pro2349Leu，r2= 0.95），与rs139974673处于高LD。MAP1A参与微管拼装，这是血细胞发育和功能的关节流程。为了深刻了解VTE所波及的生物学机制，作家使用MAGMA软件进行了基因集富集分析。与预期一致，分析放胆强调了凝血级联反映和血小板功能是主要路线。
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图2 基因优先级排序基于至少两种笔据映射到候选基因的全基因组显耀位点，即:PoPS，基因抒发水平（eQTL），血浆卵白水平（pQTL）和卵白质编码功能（Coding）。第一列该基因是否与PoPS z> 1相关；第二列高傲先导变异和eQTL变异之间是否存在共定位（后验概率> 0.75）；第三列高傲先导变异或高LD变异（r2> 0.8）是否与血浆卵白水平相关；第四列高傲先导变异或高LD变异（r2>0.8）是否为卵白编码。3.与血细胞特征和凝血因子的关系为了进一步了解导致疾病的潜在机制，作家测试了先导变异与24个事先界说的血液性状之间的关联，这些性状包括从GWAS汇总统计数据（n≤870000）详情的血细胞性状和从卵白质组学数据（n~36000）详情的凝血因子（图1c）。如图1c所示，作家发现大多半VTE变异与血细胞特征相关（P < 2.2 × 10−5）（n = 61 / 93），相关性最高的是血小板计数（n = 39 / 93），其次是白细胞计数（n = 32 / 93）、中性粒细胞计数（n = 31 / 93）和平均血小板体积（n = 28 / 93）。在相对较小的数据皆集，作家发现存19个变异与至少一种凝血因子性状相关。9个变异同期与血细胞性状和凝血因子相关，而19个变异中唯有4个（SCARA5的rs10087301, SERPINC1的rs2227624, F11的rs2289252和KNG1的rs5030062）只与凝血因子相关。这些放胆标明，血细胞特征是VTE生物学的中枢。4.VTE和动脉粥样硬化疾病的遗传结构尽管静脉血栓栓塞和动脉粥样硬化疾病代表了不同血管床的特征，但最近的一项策动标明，它们具有共同的遗传结构。在这里，作家访谒了VTE和源于不同动脉床的三种动脉粥样硬化疾病之间的遗传重复进度，即冠状动脉疾病（CAD）、大动脉中风（LAS）和周围血管疾病（PAD）。与策动放胆一致，VTE与PAD的遗传相关性最强（rg = 0.358, P = 3.8 × 10−17），其次是LAS （rg = 0.258, P = 0.002）和CAD （rg = 0.187, P = 5.5 × 10−9）。接下来，作家使用MiXeR（身手）应用二元高斯夹杂模子，策动VTE与CAD、LAS和PAD之间分享遗传架构的比例和主见，发现约有300种常见变异影响静脉血栓栓塞。当筹商分享变异的数目占总额的比例时，作家发现，大多半影响VTE的变异也可能影响PAD和CAD（分别为99%和88%），而不到三分之一的VTE变异（26.7%）也影响LAS。关联词，天然那些同期影响VTE和PAD的变异在效应方进取发达出高水平的一致性（98%），但唯有64%的CAD具有主见性一致性。5.与遴选性状的表型和因果关系为了探索VTE和其他性状之间的遗传关系，作家使用VTE的多基因风险评分（PRSVTE）进行了一项全表型关联策动（PheWAS）。哄骗贝叶斯追溯和蚁合收缩先验（PRS-CS）的多基因揣测和孳生样本（不含UKB）推导出了PRSVTE。孳生样本包括57467例病例和1006954例对照，并在UKB中检测PRSVTE与49种表型的相关性，包括恶性肿瘤、腹黑代谢、本身免疫和呼吸性状等（PBonferroni < 0.001）。放胆高傲，PRSVTE与静脉（即静脉曲张）和动脉（即腹主动脉瘤）血管床的血管疾病相关（图3a）。此外，PRSVTE与宽泛的免疫相关特征（如1型糖尿病、风湿病、哮喘）、代谢（如2型糖尿病、甲状腺功能减退）和动脉粥样硬化疾病（如心肌梗死、中风）相关。在数目性状中，不雅察到对体重指数（BMI）的影响最大（图3b）。其他相关因素包括：血糖、糖化血红卵白、血压、生涯时势因素（抽烟、体育步履）、肾脏（肌酐）、炎症（c反映卵白）和血液学特征（血小板、单核细胞计数）。
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图3 PRSVTE与UKB中遴选的腹黑代谢特征、本身免疫性疾病、恶性肿瘤和生物标记物之间的全表型关联图（a）.PRSVTE与二元性状的相关性。（b）.PRSVTE与数目性状的相关性。显耀相关性用红色标出（P < 0.001（0.05 / 49个性状））。点大小与显耀性水平相对应。6.PRS和VTE风险揣测PRSVTE包括约110万个SNPs，并在23,723例VTE和412,717例对照中进行了相关性测试。作家评估了新的PRSVTE相关于先前发表的PRSs （5-SNP PRS和297-SNP PRS）和本策动中93个先导SNP（93-SNP PRS）的表型方差解说（r2）。放胆高傲，PRSVTE解说了最高比例的表型方差（r2= 4.2%），与其他3个PRSs比较具有最高的OR值（1.51）。比较之下，5-SNP PRS仅解说了2.1%的表型方差，每加多1 s.d的OR值为1.32（图4a-b）。以前的PRS策动标明，疾病风险在评分散布的两头散布更为彰着。为了探究PRSVTE的临床意旨，作家比较了不同水平的高PRS（>90%、99%和>99.9%）与突变p.R534Q （F5，等位基因频率约为3%）和G20210A （F2，等位基因频率约为1.2%）在杂合、纯合和复合杂合子情景下的风险（图4c）。PRSVTE排在前10% 的个体发生VTE的风险与p.R534Q杂合子佩戴者和G20210A杂合子佩戴者相同（OR≈2）；与F2变异佩戴者（≈2.1%）比较，F5变异佩戴者处于高风险的个体数目是其两倍多（≈4.5%）。纯合子F2和F5变异佩戴者或复合杂合子频繁被合计是VTE的高风险东说念主群，暴戾在高危期（如孕珠）进行血栓驻防。作家发现排在前1%的PRSVTE比G20210A纯合子型（OR = 3.31）和复合杂合子型（OR = 3.94）具有更高的VTE风险（OR = 6.17）。作家还发现排在前0.1%的PRSVTE与纯合子p.R534Q佩戴者的风险相同（OR = 7.30），尽管影响的个体数目是后者的两倍（0.10% vs 0.05%;图4 c）。与4个主身分（PCs）模子比较，调遣10个或20个后的放胆莫得本体性变化。为了测试PRSVTE是否不错用于识别有风险的个体，作家评估了它的附加揣测价值。在比较东说念主口统计学和临床风险因素的附加揣测价值时发现，PRSVTE优于整个其他风险因素，包括由年事、性别和PCs构成的基准模子以及F2和F5变异。F2或F5的变异情景仅使弧线底下积（AUC）的揣测加多了1.0%，而PRSVTE的AUC加多了4.0%（图4d）。在调解分析了整个其他VTE危境因素后，引入PRSVTE改善了VTE的风险揣测，AUC加多2.4%（0.671 vs 0.695）（图4d）。
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图4 PRSVTE与静脉血栓栓塞风险分析（a）.表型方差（R2）由四种不同的PRS解说：5-SNP PRS, 297-SNP PRS, 93-SNP PRS和约110万SNPs位点的PRS（1092045-SNP PRS）（b）.在VTE中方差每加多1 s.d 的OR值变化。（c）.根据多基因和单基因佩戴者情景评估VTE风险。（d）.PRS与东说念主口统计学和临床危境因素相关的揣测性能。7.PRS和风险调遣为了评估PRS与F2和F5风险位点之间的互相作用，作家设立了一种转换的PRS （PRSmod），其中摒除了F2（±10 Mb）和F5（±10 Mb）内的变异。尽管PRSmod与未转换的PRS （VTE）比较，后果揣测智力略有削弱（OR = 1.51 /1 s.d），但PRSmod与VTE仍密切相关（OR = 1.45/1s.d）。作家发现，PRSmod位于前10%且佩戴F2或F5变异的个体（10年VTE风险分别为5.5%和6.0%），比PRSmod低于10%的F2或F5变异佩戴者（（10年VTE风险分别为2.9和3.6%））的风险确凿加多了两倍（图5a,b）。作家还发现，PRSmod位于后10%且同期佩戴F2或F5变异的个体，其VTE风险与东说念主群平均水平相同或更低（图5a,b）。频年来，VTE的驻防照旧从以病院为基础的危境因素扩展到保合手腹黑健康的生涯时势。作家基于通顺、抽烟、饮食和体重的四项生涯民风，访谒了生涯时势与VTE风险之间的关系。发现健康的生涯时势与VTE的风险裁减相关（风险比= 0.73），而不健康的生涯时势加多了VTE的风险（风险比= 1.29,95%）。为了探究多基因风险和生涯时势因素之间的关系，根据性别、年事和生涯时势（抽烟、依期磨练和肥美）将个体分组。策动发现VTE的风险跟着危境因素的积存和更高的PRSVTE而加多（图5c-d）。
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图5根据PRS和临床以及遗传危境因素，静脉血栓栓塞的10年风险（a）.10年积存风险弧线高傲无VTE病史的个体中PRS和F2 （rs1799963）佩戴者情景之间的互相作用。（b）.10年积存风险弧线高傲无VTE的个体中PRS和F5 （rs6025）佩戴者情景之间的互相作用。（c）.根据年事组、性别（男/女）、肥美（是/否）、依期通顺（是/否）、抽烟（是/否）和PRS组合，发生VTE的10年风险。
四
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本文中，策动团队纳入来自6个队伍的81190例VTE病例和1419671例健康对照，对VTE进行了大鸿沟GWAS meta分析，从而详情了93个VTE风险位点，其中包含62个先前未报说念过的新位点。基于这些风险位点，策动团队设立了一个VTE的多基因风险评分（PRSVTE），有助于分别低危和高危VTE患者。此外，策动东说念主员以孟德尔就怕化为主题，分析了肾功能、锤真金不怕火进度、空心血糖和收缩压与VTE风险的因果关系。筹商到MR分析的放胆图表大多在附录中展示，小编在这里不作念过多赘述，感趣味趣味的同学我方下载原文去策动吧~孟德尔就怕化相关想路扫码定制参考文件：Ghouse, J., Tragante, V., Ahlberg, G. et al. Genome-wide meta-analysis identifies 93 risk loci and enables risk prediction equivalent to monogenic forms of venous thromboembolism. Nat Genet （2023）. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01286-7 本站仅提供存储处事，整个内容均由用户发布，如发现存害或侵权内容，请点击举报。

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